Приводим клиническое наблюдение для демонстрации достижения длительного положительного эффекта «низкоинтенсивной» терапии после неудачной аутологичной трансплантации.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 1.
Пациент АВГ, 1970 г.р. С ноября 2000 г. отметил увеличение лимфатических узлов надключичной области слева. Обследован в ВМедА (СПб), где в сентябре 2001 г. диагностирована лимфома Ходжкина (вариант с лимфоидным преобладанием, IIА стадия) с поражением лимфатических узлов шеи, надключичной области слева и средостения. Признаков поражения костного мозга не выявлено (08.11.01). С октября 2001 г. по декабрь 2002 г. проведено 8 циклов полихимиотерапии по программе АВVD. После 4-го цикла ХТ в мае 2002 г. достигнута менее чем частичная ремиссия. В марте 2003 г. после консолидирующей лучевой терапии на лимфатические узлы шеи и на область средостения констатирована полная ремиссия. С октября 2003 г. наблюдается в ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко; при обследовании диагностирован первый рецидив. С 18.11.03 проводилась химиотерапия II линии – 2 цикла по программе ESHAP, мобилизация и сбор периферических стволовых кроветворных клеток, достигнута вторая частичная ремиссия. Проведено кондиционирование по протоколу BEAM и аутологическая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 28.04.04.
Однако в сентябре 2004 г. – второй ранний рецидив заболевания. Учитывая значительное количество курсов ранее выполненной химиотерапии и небольшой объем опухолевой массы, лечение второго рецидива проводили по АВVD-подобной программе (ABVD-like) с заменой адриабластина заведосом и винбластина навельбином. С 16.11.04 по 22.02.05 проведено 5 циклов, курс консолидирующей лучевой терапии на лимфатические узлы подмышечных областей; достигнута стабилизация заболевания. В связи с прогрессированием заболевания с октября 2005 г. с развитием уретерогидронефроза слева и хронического пиелонефрита вследствие сдавления мочеточника конгломератом увеличенных лимфатических узлов с 23.12.05 возобновлена химиотерапия по новой программе: гемзар 1 г и винарельбин 10 мг, 1 раз в 1-3 недели. У пациента достигнута почти полная ремиссия к ноябрю 2006 г., после чего проведена консолидирующая лучевая терапия на области пахово-подвздошных лимфатических узлов. В течение года признаков заболевания не отмечал.
В декабре 2007 г. – третий поздний рецидив заболевания. С 07.03.08 возобновлена химиотерапия по прежней программе. В связи с анемией проводились трансфузии эр. массы, эпрекс 10 тыс. МЕ п/к 3 р/нед., инъекция 500 мкг аранесп; коррекция иммунной недостаточности проводится габриглобином 25 г. С 29.09.08 – инфузии цитостатиков в альтернирующем режиме –гемзар по 2 г и карбоплатин по 300 мг, к 25.02.09 проведено 6 инфузий с интервалом в 2-3 нед.
С февраля 2009 г. в S9 правого легкого при КТ – растущее патологическое образование 20х17 мм с лучистыми контурами; жидкость в правой плевральной полости, в корне правого легкого – конгломерат лимфоузлов; 27.05.09 выполнена пункционная биопсия образования в правом легком, при цитологическом исследовании 28.05.09 выявлены клетки, напоминающие клетки Ходжкина. По данным рентгенографии ОГК 16.06.09 образование в нижней доле правого легкого с тенденцией к увеличению (4х3,5 см). С 18.06.09 проводилась метрономная химиотерапия в низкодозовом режиме по программе РЕР-С (Преднизолон 20 мг внутрь после завтрака, 1 раз в день, Этопозид 50 мг внутрь после обеда, 1 раз в день, Прокарбазин (Натулан) 50 мг внутрь перед сном, 1 раз в день, Циклофосфамид 50 мг внутрь после ланча (второго завтрака), 1 раз в день) с перерывами в периоды лейкопении. При рентгенографии ОГК 21.08.09: в S10 правого легкого – образование 4,5х4х3,5 см; в прикорневом отделе правого легкого образование 5,5х4 см; корни легких расширены, бугристые за счет увеличенных лимфоузлов; в правой плевральной полости небольшое количество жидкости. В октябре 2009 г. отметил нарастание кожного зуда, увеличение размеров лимфатических узлов в правой подмышечной области, уплотнение мягких тканей в области большой грудной мышцы справа, усилились кашель, сердцебиение, общая слабость. При рентгенографии ОГК 12.11.09: в проекции S8 правого легкого округлая мягкотканная тень до 5,7 см в поперечнике, прилежащая к диафрагме; аналогичная тень в прикорневых отделах этого же легкого размерами до 5,2 см, а также в S5 левого легкого до 2,3 см в диаметре; корни легких расширены за счет увеличенных лимфоузлов; синусы – слева свободны, справа небольшое количество жидкости – наиболее вероятно проявление основного заболевания – легочно-медиастинальная форма лимфогранулематоза. В связи с внутренним параректальным свищом 18.11.09 выполнено иссечение параректального свища. Учитывая лейкопению III ст. с 20.11.09 по 24.11.09 назначался лейкостим по 480 мкг/сут.; после восстановления гранулоцитарного ростка с 27.11.09 по программе РЕР-С продолжена. Для коррекции анемии проводились трансфузии эритроцитной массы. Отмечалось уменьшение размеров опухоли мягких тканей в области большой грудной мышцы справа и отдельных лимфатических узлов шеи и подмышечных областей; уменьшился кожный зуд.
Ухудшение состояния с начала января 2010 г. в виде нарастания одышки и общей слабости, увеличения размеров лимфатических узлов подмышечных областей и выраженной инфильтрации мягких тканей правой половины грудной клетки, умеренное уплотнение мягких тканей левой половины грудной клетки, усиления кожного зуда, лихорадки. Констатировано дальнейшее прогрессирование заболевания с продолженным ростом образований в легких, выявлено поражение печени; увеличилось количество жидкости в плевральных полостях, преимущественно справа. Учитывая тяжесть состояния и объем ранее проведенной химиотерапии, химиорезистентность к стандартной терапии, с 25.01.10 по 29.01.10 проведен курс паллиативной химиотерапии темодалом по 200 мг внутрь ежедневно; проводилась эвакуация жидкости из правой плевральной полости через катетер. Однако противоопухолевого эффекта не отмечено. Общее состояние продолжало ухудшаться, нарастали явления опухолевой интоксикации, истощения, проводилась инфузионная терапия, антибактериальная терапия, энтеральное (нутриен и фрезубин) и парентеральное (аминостерил в/в кап.) питание. К вечеру 04.02.10 общее состояние значительно ухудшилось с нарастанием явлений дыхательной и сердечной недостаточности, развился сопор. В 06 ч 25 мин. 05.02.10 констатирована смерть больного. Непосредственная причина смерти — острая сердечно-сосудистая недостаточность, отёк лёгких на фоне прогрессирования основного заболевания.
Пример клинически ориентированного диагноза пациента, достаточно полноценно отражающий как динамику болезни, так и проводимую разнообразную химиотерапию:
Основное заболевание
Лимфома Ходжкина, лимфоидное преобладание; II А стадия с поражением л/у шеи и надключичной области слева, средостения (28.09.01); полная ремиссия (март 2003 г.); ранний рецидив с поражением л/у подмышечной области слева, парааортальной и подвздошных областей (октябрь 2003); вторая частичная ремиссия (декабрь 2003 г.); второй ранний рецидив с поражением S6 левого легкого, средней доли правого легкого, продолженный рост л/у левой подмышечной и парааортальной области (сентябрь, 2004); стабилизация (февраль 2005 г.); прогрессирование с поражением л/у парааортальной и подвздошной области справа (ноябрь 2005); частичная ремиссия (март, 2006); третий поздний рецидив с продолженным ростом периферических и висцеральных л/у (декабрь, 2007) и селезенки (август 2008); поражением лимфоузлов корня правого легкого (февраль 2009); стабилизация (июль 2009); прогрессирование с продолженным ростом образований в легких, поражением лимфоузлов корня левого легкого, мягких тканей правой половины грудной клетки (октябрь 2009) и мягких тканей левой половины грудной клетки (январь 2010); печени (январь 2010).
Химиотерапия: ABVD (8 циклов 23.10.01-20.12.01), ESHAP (2 цикла 18.11.03-15.12.03,), мобилизация циклофосфаном 31.01.04, ВЕАМ (21.04.04-26.04.04), ABVD-like (заведос, гемзар, блеомицин, дакарбазин) 5 циклов (16.11.04-22.02.05); GV 8 циклов (3 цикла по 3 инфузии, далее – 2 инфузии на цикл с 23.12.05-09.10.06); GV (гемзар, винорельбин) 12 инфузий (07.03.08-02.09.08), GP (гемзар, карбоплатин) – 6 инфузий с 29.09.08 по 25.02.09. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (28.04.2004). Консолидирующая лучевая терапия на л/у шеи и средостения (март 2003); подмышечных областей и парааортальной области (март-апрель 2005); пахово-подвздошных областей (ноябрь-декабрь 2006).
Осложнения основного заболевания
Двухсторонний экссудативный плеврит (с 11.02.09). Анемия смешанного генеза (с октября 2006). Постцитостатическая нейтропения III ст. (ноябрь, 2009). Кандидозный стоматит (ноябрь, 2009; январь 2010). Уретерогидронефроз слева II степени, обусловленный сдавлением мочеточника в нижней трети (ноябрь 2005 – ноябрь 2006; декабрь 2007-февраль 2008). Вторично сморщенная правая почка (январь 2010). Хронический пиелонефрит, ремиссия. Посттромбофлебитические изменения подкожных вен правой руки, лимфостаз правой кисти и предплечья (с 17.11.09); лимфостаз мошонки и полового члена (с 18.01.10). Вторичная иммунная недостаточность. Кахексия (с января 2010). Опухолевая интоксикация. Острая сердечно-сосудистая недостаточность, отек легких (05.02.10).
Общая продолжительность заболевания составила более 111 мес., в т.ч. после трансплантации – почти 6 лет, несмотря на неэффективность последней (ранний рецидив).
Этот клинический случай подтверждает, что нередко именно такой «низкоинтенсивный» подход – инфузии цитостатиков в небольших дозах с короткими интервалами (достигается так называемая «плотность дозы») – демонстрирует хорошую эффективность и переносимость терапии у сильно «предлеченного» пациента с рецидивом лимфомы Ходжкина даже после неудачной высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, перед которой ставилась цель излечить пациента, т.е. достичь стойкой и длительной ремиссии. В то же время при стандартном подходе – стремлении применить «излечивающий» метод – «высокоинтенсивную химиотерапию» возрастает риск выраженных токсических эффектов, равно как при только паллиативной и симптоматической терапии прогрессирует заболевание, что всегда заканчивается ранней гибелью пациента.
Приводим клиническое наблюдение для демонстрации естественной эволюции лихорадки неясной этиологии и возможности ее излечения современной таргетной терапией.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ №2.
Пациентка ВПИ, 1948 г.р. С 1980 г. отмечено уменьшение количества гемоглобина крови до 110 г/л и пониженная масса тела (46 кг) на фоне хронического гастрита. С июня 2004 г. отмечается повышенная температура тела (от 37,5 до 38,5оС), снижение массы тела. При обследовании в г. Н. Новгород выявлен пониженный уровень гемоглобина крови, повышение острофазовых белков сыворотки крови и СОЭ, в костном мозге лимфоцитоз (33,5%), повышение количества плазматических клеток (2,5%). При иммунохимическом исследовании сыворотки крови и мочи выявлена моноклональная секреция парапротеина IgA в небольшом количестве (8,1 г/л). Выявлялось умеренное увеличение печени, лимфоузлов парааортальной области и подмышечных областей. Приём препаратов железа, витамина В12, фолиевой кислоты, а также гемотрансфузии не приводили к стойкой нормализации гемоглобина и эритроцитов крови. Проводилась антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, однако субфебрилитет сохранялся, продолжалось снижение массы тела. С учетом сохраняющейся лихорадки, не отвечающей на антибиотикотерапию, в декабре 2005 г. назначен преднизолон внутрь – от прерывистой терапии по 40-60 мг/сут. до постоянного приёма 30 мг/сут., однако стойкого снижения лихорадки добиться не удавалось. Больная приобрела стероидную зависимость без ясного диагноза заболевания.
С июня 2006 г. при неоднократном обследовании в ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко убедительных диагностических критериев парапротеинемического гемобластоза не выявлено. В крови методом ПЦР выявлялась наличие ДНК вируса Эпштейна-Барр. С учётом длительного стойкого истощающего субфебрилитета, лимфаденопатии и анемии диагностирована хроническая вирусная инфекция Эпштейна-Барр на фоне синдрома иммунодефицита. Постепенно отменен преднизолон, проводилась противовирусная терапия, внутривенные инфузии иммуноглобулина с кратковременной нормализацией температуры тела. С ноября 2008 г. отмечено увеличение лимфатического узла шеи справа, температура тела повышалась до 38,5оС, продолжалось снижение массы тела, которая достигла 33 кг. В декабре 2008 г. выполнена биопсия лимфатического узла шеи справа и трепанобиопсия костного мозга. По результатам морфоиммуногистохимического исследования лимфоузла и трепанобиоптата диагностирована лимфоплазмацитарная лимфома с выраженной мономорфной пролиферацией CD20+ В-клеток.
Проведена терапия габриглобином, Мабтерой по 500 мг 1 раз в неделю № 4. Отмечено уменьшение выраженности лихорадки до полной нормализации температуры тела, уменьшение общей слабости, повышение гемоглобина крови.
Основное заболевание
Лимфоплазмоцитарная лимфома, IVБ стадия, с поражением лимфатических узлов шеи и подмышечных областей с обеих сторон, парааортальной области, костного мозга с секрецией парапротеина A каппа (11.12.08). Хроническая вирусная инфекция Эпштейна-Барр в фазе репликации (январь, 2006). Иммунотерапия (внутривенные иммуноглобулины). Монотерапия мабтерой – 4 инфузии (29.01.09, 05.02.09, 12.02.09 и 19.02.09).
Осложнения основного заболевания
Недостаточность питания (ИМТ 13,9). Иммунная недостаточность. Анемия II степени.
Сопутствующие заболевания
Хронический атрофический гастрит, ремиссия. Хронический атрофический энтероколит, ремиссия. Хронический панкреатит, ремиссия. Хронический аутоиммунный тиреодит, эутиреоз. Киста правого яичника. Менопауза. Близорукость в 4,0 D обоих глаз. Хронический смешанный геморрой, ремиссия. Дисциркуляторная энцефалопатия I степени смешанного генеза с эмоционально-волевыми и мнестическими нарушениями. Остеохондроз, деформирующий спондилез шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Хроническая вертеброгенная люмбалгия, ремиссия. Кисты почек.
Данное клиническое наблюдение отражает, с одной стороны, естественную длительную (5 лет) эволюцию заболевания – на фоне хронической антигенной стимуляции (вирусная инфекция Эпштейна-Барр) перенапряжение иммунного ответа привело в итоге к патологии иммунной системы. При этом относительно малоинтенсивная, но таргетная терапия современным моноклональным препаратом Мабтера, направленная на подавление выраженной мономорфной пролиферации CD20+ В-клеток, способствовала быстрому ответу на лечение без побочных эффектов, которые с неизбежностью могли развиться у истощенной больной при назначении стандартной в таких случаях химиотерапии. Пациентка в настоящее время жива (март 2015 г.), в специфической терапии не нуждается.